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第一章 环境致癌因素1

第一节 化学致癌物是人类肿瘤的主要致癌因素1

一、化学致癌物的种类1

二、化学致癌的机制3

三、致癌物的检测方法4

第二节 病毒致癌是人类肿瘤的次要致癌因素5

一、病毒致癌概况5

二、人类肿瘤病毒6

第三节 辐射致癌与人类某些肿瘤的发生有关14

一、辐射致癌概况14

二、辐射致癌物的种类及致癌机制14

第二章 细胞癌基因对肿瘤发生的影响17

第一节 癌基因的基本概念17

第二节 细胞原癌基因的激活方式19

一、点突变20

二、易位激活20

三、原癌基因扩增23

四、癌基因甲基化程度的降低24

第三节 癌基因的产物和功能24

一、生长因子类25

二、生长因子受体类26

三、Ras致瘤蛋白26

四、胞质激酶27

五、转录因子28

六、抗凋亡蛋白Bcl-232

第三章 生长因子及受体与肿瘤33

第一节 生长因子与肿瘤33

一、上皮、内皮和间叶细胞的生长因子34

二、造血细胞生长因子（细胞因子）37

三、肿瘤细胞能自泌生长因子，刺激肿瘤生长38

第二节 生长因子受体与肿瘤39

一、受体酪氨酸激酶（RTK）与肿瘤40

二、受体丝氨酸／苏氨酸激酶与肿瘤43

三、细胞因子受体与肿瘤45

四、G蛋白偶联受体与肿瘤46

第四章 细胞信号及肿瘤细胞信号特点51

第一节 生长因子信号传导的主要途径51

一、G蛋白偶联受体（GPCR）的信号传导51

二、受体酪氨酸激酶（RTK）是生长因子主要的信号传导途径54

第二节 细胞因子受体信号途径60

一、Jak和STAT60

二、Jak-STAT信号途径61

三、许多肿瘤存在Jak-STAT信号途径的异常激活63

第三节 发育信号途径与肿瘤64

一、Wnt-β-catenin信号途径与肿瘤64

二、Hedgehog（Hh）信号途径与肿瘤67

三、Notch信号途径与肿瘤69

四、TGFβ-Smads信号途径与肿瘤71

第四节 整合素信号途径与肿瘤74

一、整合素信号途径及功能74

二、整合素与受体酪氨酸激酶之间的合作75

三、整合素信号途径异常与肿瘤76

第五章 细胞周期调控与肿瘤79

第一节 细胞周期概述79

第二节 细胞周期的自身调节80

一、CDK是细胞周期运行的引擎80

二、Cyclin与CDK结合是细胞周期的正调控机制81

三、CDK抑制剂是细胞周期的负调控机制82

四、泛素-蛋白酶体对细胞周期的调节84

第三节 细胞周期运行的调控87

一、细胞外信号对细胞周期的启动机制87

二、细胞周期检查点调控88

三、肿瘤相关基因对细胞周期的调节90

第四节 细胞周期紊乱与肿瘤91

一、细胞周期监控机制破坏91

二、细胞周期正调控机制上调92

三、丧失对生长抑制信号的敏感性93

第五节 CDK作为肿瘤治疗的靶点95

第六章 肿瘤抑制基因对肿瘤的影响97

第一节 肿瘤抑制基因的概念97

第二节 肿瘤抑制基因失活的方式99

第三节 肿瘤抑制基因的种类和功能100

一、Rb是细胞周期负调节剂101

二、p53是基因组卫士104

三、PTEN是PI3K-Akt信号途径的负调控因子109

四、APC是使β-catenin不稳定的因素111

五、NF1是Ras的负调节剂113

第四节 癌基因和肿瘤抑制基因产物的相互作用114

第五节 看门基因和看护基因114

第七章 细胞程序性死亡与肿瘤117

第一节 凋亡的概念117

第二节 凋亡的基本特征118

第三节 触发凋亡的信号途径119

一、细胞膜死亡受体介导的凋亡途径119

二、线粒体介导的凋亡途径121

第四节 凋亡的基因调控122

一、caspase的级联反应是凋亡基本过程122

二、Bcl-2家族是调节凋亡的线粒体相关蛋白123

三、IAP是细胞内天然存在的caspase抑制物124

四、p53引导凋亡程序124

五、E2F1既能诱导细胞增生又能诱导凋亡125

第五节 肿瘤细胞的凋亡过程受到不同程度的阻断125

第六节 自噬127

一、自噬的形态特点及分类127

二、自噬相关基因（Atg）及诱导途径129

三、自噬与凋亡既有区别又有联系129

四、自噬对肿瘤生长是一把双刃剑130

第七节 坏死在某些情况下也是受调控的131

第八章 端粒长度调节与肿瘤133

第一节 端粒与端粒相关蛋白133

一、端粒的一般结构和功能133

二、端粒相关蛋白是调节端粒长度的重要成分134

三、人端粒结合蛋白与肿瘤136

第二节 端粒酶136

一、末端复制问题136

二、端粒酶是细胞维持端粒稳定的主要机制137

三、细胞衰老是人体防癌机制之一138

四、细胞永生化是细胞恶性转化过程的第一步142

第三节 端粒长度控制异常与肿瘤143

一、端粒酶激活在恶性肿瘤是非常常见的144

二、端粒的替代性延长（ALT）是维持端粒长度的另一种选择145

第四节 端粒酶作为肿瘤治疗靶点146

一、基因治疗147

二、以hTERT为基础的免疫治疗147

三、小分子寡核苷酸治疗148

四、以鸟嘌呤四链体为靶点的治疗148

第九章 肿瘤细胞的起源和进化150

第一节 肿瘤细胞可能起源于体内干细胞突变150

一、干细胞和肿瘤干细胞的概念150

二、肿瘤干细胞与干细胞相似和不同之处151

三、肿瘤细胞可能起源于体内干细胞或祖细胞突变153

四、微环境影响干细胞的走向155

五、许多肿瘤组织已发现含有肿瘤干细胞156

六、肿瘤干细胞的临床含意159

第二节 肿瘤是单克隆性生长，但过程是多克隆的160

第三节 肿瘤自然史及进化160

一、来自流行病学的启示161

二、肿瘤发生的多阶段模型162

三、人结直肠癌发病过程符合肿瘤发生的多阶段模型164

四、肿瘤生长遵循一般进化规律165

第十章 慢性炎症促进肿瘤生长168

第一节 人类许多肿瘤的发生与慢性炎症有关168

第二节 慢性炎症致瘤机制170

一、细胞因子产生失衡170

二、局部ROS产生过多174

三、慢性炎症产生一个免疫抑制的环境178

四、慢性炎症中的组织修复也可能与肿瘤发生有关179

第三节 趋化因子对肿瘤生长的影响180

一、趋化因子及趋化因子受体181

二、趋化因子及趋化因子受体对肿瘤的影响181

第四节 肿瘤的抗炎治疗186

一、肿瘤组织COX-2表达增高186

二、肿瘤组织中前列腺素类物质增多187

三、15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）的缺失与某些人体肿瘤的发生有关189

四、COX-2抑制剂抗肿瘤治疗189

五、5-LOX抑制剂抗肿瘤治疗189

第十一章 性激素与肿瘤192

第一节 雌激素对肿瘤生长的影响及其作用机制192

一、雌激素对女性不同器官的影响不一样192

二、雌激素受体分ERα和ERβ两种193

三、雌激素和ER与肿瘤197

四、雌激素致癌的可能机制198

五、乳腺癌的内分泌治疗199

第二节 雄激素对前列腺癌生长的影响204

一、雄激素和雄激素受体（AR）204

二、AR与前列腺癌205

三、选择性雄激素受体调节剂（SARMs）对前列腺癌治疗的影响207

四、雌激素及其受体（ER）与前列腺癌208

五、不应将前列腺癌早期筛查的作用夸大208

第十二章 DNA损伤及修复与肿瘤211

第一节 DNA损伤和突变211

一、DNA损伤及其一般特性211

二、突变212

第二节 机体对DNA损伤有多种防御机制214

第三节 DNA损伤修复216

一、直接修复217

二、碱基切除修复（BER）217

三、核苷酸切除修复（NER）218

四、DNA单链断裂修复（SSBR）219

五、DNA双链断裂修复（DSBR）220

六、DNA错配修复（MMR）222

七、跨损伤DNA合成（TLS）修复224

第四节 由于DNA修复缺陷的肿瘤易感综合征224

一、着色性干皮病（XP）224

二、遗传性非息肉型结直肠癌（HNPCC）225

三、毛细血管扩张性共济失调（AT）226

四、Fanconi贫血（FA）227

五、Bloom综合征（BS）228

第五节 DNA损伤修复蛋白作为肿瘤治疗的靶点228

一、Ku蛋白228

二、ATM229

三、DNA依赖性蛋白激酶催化亚单位（DNA-PKcs）229

四、多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）229

五、RAD51230

六、Nbsl230

七、MGMT230

第十三章 表观遗传与肿瘤233

第一节 DNA甲基化与肿瘤233

一、DNA甲基化是使基因失活的重要方式233

二、基因组印记是一种非孟德尔遗传现象236

三、肿瘤细胞DNA甲基化改变是肿瘤细胞遗传物质改变的另一种形式239

第二节 染色质重塑与肿瘤244

一、ATP依赖的染色质重塑复合物参与基因转录调控245

二、组蛋白修饰及对肿瘤的影响246

第十四章 调节性小分子RNA与肿瘤263

第一节 miRNA与肿瘤263

一、miRNA的生物发生及功能263

二、miRNA广泛影响肿瘤生长过程265

三、miRNA与表观遗传的相互调节机制及对肿瘤的影响271

四、miRNA表达谱的临床应用272

第二节 RNA干扰274

一、RNA干扰的一般特性274

二、RNA干扰在肿瘤治疗中的应用277

第三节 反义核酸278

一、反义核酸的一般特性278

二、反义核酸在肿瘤治疗中的应用278

第十五章 血管生成与肿瘤281

第一节 血管新生的两种方式281

第二节 血管形成的调节因子282

一、促血管形成生长因子283

二、血管生成抑制因子288

第三节 肿瘤生长的血管依赖性290

一、肿瘤生长的血管依赖性290

二、肿瘤转移的血管依赖性291

三、缺氧是肿瘤组织血管生成的主要诱因291

第四节 肿瘤脉管的特点294

一、肿瘤血管的特点294

二、肿瘤组织周围也有淋巴管生成297

第五节 肿瘤的抗血管生成治疗297

一、阻断血管生成因子的信号途径298

二、增强内源性血管生成抑制因子的活性301

三、需要注意的问题301

四、抗肿瘤淋巴管生成的治疗302

第十六章 肿瘤的浸润与转移304

第一节 细胞外基质有广泛的生物学功能304

第二节 细胞黏附分子与肿瘤305

一、钙粘连蛋白主要涉及上皮间的连接和组织完整性306

二、整合素是细胞外基质的主要受体307

三、免疫球蛋白超家族主要涉及不同细胞间的连接308

四、选择素可能与肿瘤器官转移的特异性有关309

五、CD44也是细胞外基质的主要受体309

第三节 上皮-间充质细胞转化（EMT）与肿瘤310

一、上皮-间充质细胞转化（EMT）的概念310

二、E-cadherin减少是EMT的重要特点311

三、诱导EMT的细胞信号有多条312

四、EMT涉及肿瘤的浸润、转移和耐药性313

五、癌细胞与间质成纤维细胞的相互作用314

第四节 肿瘤的转移316

一、肿瘤转移是多步骤过程，成功率并不高317

二、肿瘤淋巴管转移318

第五节 肿瘤浸润和转移的分子机制319

一、癌细胞黏附力降低是浸润的第一步319

二、蛋白溶解酶降解ECM对癌细胞浸润是至关重要的320

三、Rho GTP酶是调节细胞运动的主要因子324

四、促进和抑制肿瘤转移的相关基因327

第十七章 肿瘤免疫和免疫治疗332

第一节 肿瘤抗原332

一、肿瘤特异性抗原（TSAs）332

二、肿瘤相关抗原（TAAs）333

第二节 人体存在免疫监视功能334

第三节 肿瘤免疫逃逸335

一、肿瘤诱发的免疫抑制335

二、肿瘤的免疫耐受337

第四节 Toll样受体与肿瘤339

一、Toll样受体及配体339

二、Toll样受体信号传导340

三、Toll样受体对肿瘤的影响是一把双刃剑341

第五节 抗肿瘤免疫反应343

一、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）是抗肿瘤免疫反应的主要效应细胞343

二、自然杀伤（NK）细胞是抗肿瘤免疫反应的先头部队343

三、自然杀伤T（NKT）细胞对肿瘤免疫反应是把双刃剑344

四、树突细胞（DC）是抗肿瘤免疫反应的抗原提呈细胞345

第六节 肿瘤的被动免疫治疗345

一、被动性细胞免疫治疗346

二、以单克隆抗体为基础的被动性免疫治疗347

第七节 肿瘤的主动免疫治疗348

一、肿瘤疫苗348

二、非特异性免疫治疗351

第十八章 肿瘤分子靶向治疗355

第一节 针对HER的分子靶向治疗355

一、HER家族的结构与信号转导355

二、HER的异常活化与肿瘤357

三、针对HER的分子靶向治疗359

第二节 酪氨酸激酶的抑制剂364

一、Imatinib（Gleevec？）是细胞内酪氨酸激酶抑制剂364

二、Sorafenib（Nexavar？,BAY 43—9006）是一种新型多靶点的抗肿瘤药物365

第三节 小分子Bcl-2抑制剂365

第四节 以细胞膜分化相关抗原为靶点的单克隆抗体366

一、抗CD20单抗（Rituximab,Ofatumumab和Tositumomab）366

二、Alemtuzumab（Campath？）是抗CD52单抗367

三、Gemtuzumab-ozogamicin（Mylotarg？）是抗CD33单抗367

四、Edecolomab（Panorex？）是针对Ep-CAM（17-1A）的鼠源性单抗367

第五节 Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路抑制剂367

一、法尼基蛋白转移酶抑制剂（FTI）367

二、Raf抑制剂（Sorafenib和PLX4032）369

三、MEK抑制剂（CI-1040和PD0325901）369

第六节 蛋白酶体抑制剂（Bortezomib）369

第十九章 肿瘤的预防是控癌的重要手段第一节 肿瘤的行为预防372

一、控烟是人类最主要的防癌措施372

二、减肥可预防许多肿瘤的发生373

三、运动可降低肿瘤的发病率373

四、减少乙醇（酒精）消耗的防癌作用374

五、避免接触工作环境致癌剂能有效防癌374

第二节 营养与防癌375

一、限制能量摄入的防癌作用375

二、降低红肉和脂肪摄入的防癌作用375

三、水果、蔬菜和膳食纤维的防癌作用376

第三节 肿瘤的化学预防377

一、抗癌重点应从治癌向防癌转变377

二、肿瘤化学预防的基本概念378

三、肿瘤化学预防剂的分类379

四、几种主要的肿瘤化学预防剂及其作用机制简介379

第四节 肿瘤的疫苗预防385

第五节 肿瘤的心理预防385

主要参考书387

英文索引388